最新研究 | 识别标志性蛋白质积聚有助于帕金森病的早期检测

《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology）发表的一项最新研究表明，一种检测异常蛋白质沉积物积聚的技术可能有助于帕金森病的早期检测，并在该病的临床诊断和特征描述中发挥关键作用。研究结果表明，αSyn-SAA作为关键生物标志物，有助于帕金森病的早期检测，以及区分具有不同潜在病因和不同治疗反应的亚组人群。识别文中二维码或点击文末“阅读原文”，查看论文原文。

• 这项纳入1,123名参与者的横断面研究证实，α-突触核蛋白种子扩增测定（αSyn-SAA）技术对于识别帕金森病患者具有较高的准确性。

• 该技术可识别出高危人群以及具有帕金森病前驱非运动症状的人群，表明αSyn-SAA阳性结果可能是帕金森发病的早期指标。

• 基于年龄、性别，以及是否携带可导致帕金森病的LRRK2和GBA基因突变或者散发性病例，该研究发现了αSyn-SAA的阳性结果发生频率差异。

• 研究结果表明，αSyn-SAA作为关键生物标志物，有助于帕金森病的早期检测，以及区分具有不同潜在病因和不同治疗反应的亚组人群。历史上，帕金森病的诊断是基于临床症状和脑组织的病理学特征，尚无在活体进行的生化检测提供结论性的诊断。

《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology）发表的一项最新研究表明，一种检测异常蛋白质沉积物积聚的技术可能有助于帕金森病的早期检测，并在该病的临床诊断和特征描述中发挥关键作用。

该研究结果证实，α-突触核蛋白种子扩增测定（α-synuclein seed amplification assay，αSyn-SAA）技术可以准确地检测出这种神经退行性疾病的患者，并且识别出高危人群和有前驱期非运动症状的人群。大脑中存在错误折叠的α-突触核蛋白聚合体是帕金森病的标志性病理标志物。

该研究的共同第一作者、帕金森病进展标志物研究计划（Parkinson Progression Marker Initiative，PPMI）研究员、来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（the University of Pennsylvania Perelman School of Medicine）的Andrew Siderowf教授说：“识别帕金森病的潜在病理异质性一直是一项重大挑战。找到帕金森病的有效病理生物标志物，会对这种病的诊治产生深远影响，有可能让我们在更早的阶段诊断患者，为不同类别的患者确定最佳治疗方法，并存进临床试验开展。”[1]

该研究的共同第一作者、美国Amprion公司的研发总监Luis Concha补充道：“研究结果表明，对于不同临床特征的亚组人群，αSyn-SAA技术在检测帕金森病生物标志物方面的准确性都很高，因此有可能在早期阶段准确诊断该病患者。此外，在影像学显示脑部多巴胺能神经损伤之前，该技术就能检测到错误折叠的α-突触蛋白，提示在神经元实质性损伤发生之前，错误折叠的蛋白质就已经在脑内广泛存在了。”[1]

这项最新研究是针对αSyn-SAA对帕金森病诊断效能的最大样本分析。尽管既往研究提示αSyn-SAA能明确区分帕金森病患者和未患此病的人群，但迄今为止，还没有开展过如此大规模且对参与者进行了详细描述和区分的研究。

基于帕金森病进展标志物研究计划队列的数据，作者评估了αSyn-SAA对识别帕金森病患者潜在异质性的诊断效能，以及检测该疾病早期征象的能力。[2]该研究所纳入的1,123名参与者包括了诊断为帕金森病的患者，携带与帕金森病关联的GBA和LRRK2基因突变的高危人群。该研究还纳入有前驱症状的（prodromal）个体，这些个体具有睡眠障碍或嗅觉丧失等非运动症状，这可能是帕金森病的早期迹象，但没有震颤或肌肉僵硬等常在疾病后期出现的典型运动症状，因此这些个体未被诊断为帕金森病。之所以纳入有前驱症状的个体是为了确定αSyn-SAA是否可以预测帕金森病发生并有助于诊断有明确症状的个体。

研究团队使用αSyn-SAA分析了每个参与者的包绕大脑和脊髓的脑脊液样本。这项突破性技术将帕金森病患者脑脊液样本中极少量错误折叠的α-突触核蛋白聚合体的含量信号放大至可以用标准实验技术检测到的程度。

该研究结果证实，αSyn-SAA对识别帕金森病患者的准确性很高，在所有被诊断为帕金森病的参与者（包括散发性和遗传性病例）中，有88%的患者结果呈阳性。

在没有已知遗传病因的散发病例中，93%的患者αSyn-SAA结果呈阳性。不过，遗传型帕金森病患者的结果存在异质性。在携带GBA突变基因的患者中αSyn-SAA阳性比例为96%，而在携带LRRK2突变基因的患者中，这一比例为68%。

大多数有前驱症状的个体αSyn-SAA结果呈阳性，提示α-突触核蛋白积聚在能够诊断帕金森病之前已经出现。在纳入研究时丧失嗅觉的人群中，89%（16/18名参与者）的个体αSyn-SAA结果呈阳性。快速眼动睡眠行为障碍是一种已知的帕金森病前兆睡眠障碍，85%（28/33）具有快速眼动行为障碍的个体αSyn-SAA结果呈阳性。没有发现其他临床特征与αSyn-SAA阳性结果相关。

在非显性携带者（non-manifesting carriers，即携带LRRK2或GBA基因突变、但无帕金森病诊断或前驱症状的参与者）中，9%（14/159）的LRRK2突变携带者和7%（11/151）的GBA突变携带者αSyn-SAA结果阳性。

重要的是，在大多数αSyn-SAA呈阳性的前驱症状个体和非显性携带者中，脑部扫描结果并未显示出预期的分泌多巴胺的神经元数量下降（这是一种在诊断前就存在的生物标志物）。这一结果表明，α-突触核蛋白聚集物的可能是一个更为早期的发病指标。

嗅觉丧失是最能预测αSyn-SAA阳性结果的临床特征。这是有前驱症状的个体和被诊断为帕金森病的患者最常见的症状之一。在伴有嗅觉丧失的帕金森病患者中，97%的患者αSyn-SAA结果呈阳性，而在无嗅觉变化的患者中，这一比例只有63%。

该研究的共同作者、美国西北大学（Northwestern University）的Dr Tanya Simuni指出：“虽然嗅觉丧失可能是帕金森病的一个有力的预测因素，但值得注意的是，这项研究识别出了尚未丧失嗅觉而αSyn-SAA阳性的个体，提示在可察觉的嗅觉丧失发生之前，α-突触核蛋白病理改变可能已经存在。我们的研究仅在一个固定时间点对患者进行观察，还需要进一步研究以了解患者的嗅觉如何随时间变化，以及这与α-突触核蛋白在脑中积聚的关系。”[1]

αSyn-SAA结果在不同年龄和性别之间也存在一些差异，特别是在LRRK2突变携带者中。在携带LRRK2突变的帕金森病患者中，55%的女性患者αSyn-SAA结果呈阳性，而在男性患者中这一比例为79%。LRRK2突变携带者中，αSyn-SAA结果阴性的个体比阳性个体年龄更大（69岁vs62岁）。在散发性或携带GBA突变的帕金森病患者中，男性和女性的结果没有差异。

15名诊断为帕金森病患者的尸检数据显示，14人具有典型的帕金森病病理特征且αSyn-SAA结果呈阳性。唯一的αSyn-SAA结果阴性病例生前嗅觉没有变化且携带LRRK2突变。

作者承认该研究存在一些局限性。更大的样本量将有助于克服因数据偏倚和一些参与者群体样本量较小等因素导致的问题，从而改进分析结果。现有研究为横断面分析，如果未来研究随时间推移而动态收集PPMI样本，则能够评估特定时间段内的变化。未来还需要进行更长期的研究，以进一步探究不同遗传亚型的帕金森病患者之间αSyn-SAA结果的差异。

德国石勒苏益格-荷尔斯泰因州大学附属医院（University Hospital Schleswig-Holstein）的Daniela Berg和Christine Klein教授（未参与该研究），在该研究的相关评论中强调了αSyn-SAA对于发现疾病早期迹象的意义，他们写道：“Siderowf及其同事证明，具有帕金森病前驱症状的个体和非显性突变携带者，在其他任何可检测到的临床或生物标志物变化出现之前，就发生了异常的α-突触核蛋白积聚，这一发现为帕金森病的生物学诊断奠定了基础......”他们还提出，为了充分发挥αSyn-SAA的潜力，应研发血液样本测试：“虽然基于血液样本检测方法的可扩展性还有待进一步阐明，但是αSyn-SAA已经改变了帕金森病诊断、研究和治疗试验的游戏规则”。END

NOTES TO EDITORS

The study was funded by The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research and a consortium of more than 40 private and philanthropic partners. A full list of researchers and institutions is available in the Article.

[1] Quote direct from author and cannot be found in the text of the Article.

[2] PPMI is an international, observational study with the goal of identifying clinical and biological markers of disease heterogeneity and progression in Parkinson’s disease: https://www.ppmi-info.org/.

*中文翻译仅供参考，一切以英文原文为准。

推荐阅读

点击阅读原文，查看论文原文